Scientists Cut Amyloid Plaques by 50% in Mice With Engineered Cells
Eine neue Art der zellulären Immuntherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse dabei, Alzheimer-assoziierte Plaques im Gehirn zu verhindern – und sogar einige zu entfernen, wenn sie in fortgeschrittenen Fällen verabreicht wird.
Bei Experimenten mit Mäusen entwickelten Wissenschaftler an der Washington University ein speziell konstruiertes Virus, das Zellen genetisch verändert und sie zu „Super-Reinigern“ macht, die schädliche Proteine im Gehirn entfernen.
Die Autoren der Studie zeigten, dass eine einzige Injektion ihrer neuen Gentherapie offenbar die Entwicklung von Amyloid-Plaques verhinderte, wenn sie verabreicht wurde, bevor sich Plaques gebildet hatten.
Selbst bei Mäusen mit bereits vorhandenen Amyloid-Plaques war eine einzige Injektion der Gentherapie laut den Forschern mit einer etwa 50-prozentigen Reduktion der Plaques verbunden.
Die neue Methode greift ein Prinzip aus einer Krebsbehandlung auf, der sogenannten CAR-T-Zell-Therapie, bei der Wissenschaftler T-Zellen des Immunsystems genetisch so verändern können, dass sie Krebszellen angreifen.
In der neuen Studie konzentrierten sich die Forscher auf sternförmige Gehirnzellen, sogenannte Astrozyten, die sie so konstruierten, dass sie die mit kognitivem Abbau bei Alzheimer verbundenen Amyloid-Beta-Proteine aufspüren.
„Diese Studie markiert den ersten erfolgreichen Versuch, Astrozyten so zu konstruieren, dass sie gezielt Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn von Mäusen mit Alzheimer angreifen und entfernen“, sagt Seniorautor Marco Colonna, Pathologe an der Washington University in den USA.
„Obwohl noch mehr Arbeit nötig ist, um den Ansatz zu optimieren und mögliche Nebenwirkungen zu adressieren, eröffnen diese Ergebnisse eine spannende neue Möglichkeit, CAR-Astrozyten zu einer Immuntherapie für neurodegenerative Erkrankungen und sogar Hirntumoren zu entwickeln.“
Es gibt weiterhin keine Heilung für Alzheimer, aber es existieren Möglichkeiten, den Verlauf zu verlangsamen, besonders in frühen Stadien. Eine nährstoffreiche Ernährung und regelmäßige Bewegung können beispielsweise helfen, mit potenziellen Vorteilen schon bei etwa 5.000 Schritten pro Tag.
Neuere Medikamente können ebenfalls das Fortschreiten von Alzheimer verlangsamen, insbesondere eine Gruppe, die als monoklonale Antikörper bekannt ist, darunter Lecanemab und Donanemab.
Diese zielen auf die Amyloid-Beta-Proteine ab, die sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammeln, doch trotz vielversprechender Fähigkeiten haben sie einige wichtige Einschränkungen, etwa die Notwendigkeit hoher Dosen, häufiger Infusionen und das Risiko amyloidbedingter Bildgebungsanomalien.
In der neuen Studie beschreiben die Forscher jedoch eine neue Art der zellulären Immuntherapie, die die Wirksamkeit verbessern und die Häufigkeit anti-amyloider Behandlungen reduzieren könnte.
Colonna und seine Kollegen entwickelten eine Methode, um Astrozyten als Spezialisten zur Jagd auf Amyloid zu rekrutieren und auszurüsten.
Erstautor Yun Chen, ein ehemaliger Doktorand in Colonnas Labor, entwarf eine Gentherapie, die speziell auf Astrozyten abzielt. Ein Gen, das für den CAR-Rezeptor kodiert, wird auf ein harmloses Virus geladen, das anschließend Mäusen injiziert wird. Wenn dieses Virus Astrozyten infiziert, überträgt es das Gen und programmiert sie effektiv um.
Astrozyten erfüllen normalerweise eine Vielzahl wichtiger Aufgaben im Gehirn, darunter Aufräumarbeiten, doch diese Technik bündelt ihre kollektive Kraft und richtet sie gegen Amyloid-Beta-Proteine.
Nachdem sie diese neue Aufgabe erhalten hatten, konzentrierten sich die Astrozyten ausschließlich darauf, Amyloid-Beta-Plaques zu beseitigen – eine Aufgabe, die sie nachweislich gut bewältigten.
Die Forscher verwendeten Mäuse, die genetisch zu einer Ansammlung von Amyloid-Beta neigen, und bildeten zwei Gruppen: junge Mäuse vor der Plaquebildung und ältere Mäuse mit bestehenden Amyloid-Plaques.
Beide Gruppen erhielten eine Injektion eines Virus, das das Gen für die CAR-Expression trägt, und wurden nach drei Monaten erneut untersucht.
Mit sechs Monaten weisen Mäuse mit einer genetischen Prädisposition für Amyloid-Beta normalerweise starke Plaqueansammlungen im Gehirn auf. Diejenigen, die die neue Behandlung in jungen Jahren erhalten hatten, zeigten in diesem Alter jedoch keine solchen Plaques, ergab die Studie.
Auch bei älteren Mäusen, bei denen die Krankheit bereits fortgeschritten war, zeigte die Behandlung Verbesserungen. Ältere Mäuse, die die Gentherapie im Alter von sechs Monaten erhielten, hatten mit neun Monaten etwa halb so viele Plaques wie eine gleichaltrige Kontrollgruppe, die ein Virus ohne CAR-Gen erhielt.
„Im Einklang mit Antikörper-Medikamenten ist diese neue CAR-Astrozyten-Immuntherapie in den frühen Stadien der Krankheit wirksamer“, sagt Mitautor David Holtzman, Neurowissenschaftler an der Washington University.
„Der Unterschied – und der potenzielle klinische Vorteil – liegt jedoch in der einzelnen Injektion, die erfolgreich die Menge schädlicher Gehirnproteine bei Mäusen reduzierte.“
Die Autoren betonen, dass weitere Forschung notwendig ist, um diesen Ansatz zu verfeinern und seine Sicherheit zu gewährleisten, bevor Tests am Menschen beginnen können. Dennoch deutet er auf eine potenziell starke neue Waffe gegen Alzheimer hin – eine, die möglicherweise auch gegen andere Bedrohungen wie Hirntumoren angepasst werden könnte.
Die Studie wurde in Science veröffentlicht.